La terapia antibiotica orale per acne vulgaris, acne antibiotici.

La terapia antibiotica orale per acne vulgaris, acne antibiotici.

Astratto

Tra le tetracicline, doxiciclina e minociclina sono utilizzati più di frequente negli Stati Uniti e in molti altri paesi a causa di una maggiore efficacia e minore prevalenza di P. acnes resistenza a confronto con tetraciclina. 5 L’eritromicina macrolide è stato utilizzato di frequente in passato, ma è usato meno frequentemente ora a causa della marcata diminuzione della sensibilità di P. acnes a questo agente. Uso di TMP / SMZ è generalmente limitata a causa di preoccupazioni relative a gravi reazioni cutanee ed eventi avversi ematologici (AE) e nel tentativo di conservare il suo uso per il trattamento di infezioni dovute a patogeni altamente resistenti, come meticillina-resistenti Staphylococcus aureus. 4

uso clinico di antibiotici per via orale per l’acne si basa principalmente su prove empiriche. Clinical dose-risposta dei dati di prova e studi di efficacia comparativa sono generalmente carenti. 11, 12 In particolare, gli studi per valutare la risposta dose nei pazienti con acne sono vistosamente rari, ma 11 sono stati condotti con minociclina rilascio prolungato. 13, 14

solubilità della droga e l’assorbimento di permeabilità influenza. 17, 18 Generalmente, elevata solubilità facilita l’assorbimento di un farmaco, e farmaci a bassa solubilità, come isotretinoina e ciclosporina, richiedono la presenza di un pasto grasso perché lipidi solubilizzano il farmaco. 19 High permeabilità facilita la penetrazione degli enterociti per assorbimento, ma facilita anche l’accesso agli epatociti e, di conseguenza, a metabolizzare enzimi. Tuttavia, alcuni agenti con elevata permeabilità penetrano epatociti, ma non abbiano accesso a metabolizzare enzimi; piuttosto, sono escreto immodificato nella bile. Altri farmaci con elevata permeabilità sono rapidamente metabolizzati ed eliminati, con conseguente riduzione della distribuzione e penetrazione di destinazione. 19 Nel trattamento antibiotico di acne, penetrazione di destinazione si riferisce alla capacità di un farmaco per accedere ai follicoli sebacee dove eccessiva proliferazione di P. acnes si verifica in pazienti con acne. 20 farmaci lipofili hanno un vantaggio a penetrare questi obiettivi ricchi di lipidi.

Questo articolo esamina i fattori che influenzano l’assorbimento, la distribuzione e la penetrazione obiettivo di antibiotici sistemici prescritti per l’acne, così come i fattori individuali del paziente che contribuiscono alla loro efficacia, la tollerabilità e la sicurezza. La revisione si concentra sulle tetracicline, perché sono gli antibiotici più comunemente prescritti per via orale per l’acne. 5

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Fattori che contribuiscono alla efficacia

Alta permeabilità può anche facilitare la penetrazione della barriera emato-encefalica, che può portare ad eventi avversi del sistema nervoso centrale, quali mal di testa o vertigini. 27 Così, un antibiotico efficace potrebbe passare facilmente attraverso gastrici e / o la mucosa intestinale ed essere sufficientemente lipofilo essere ben distribuito ai follicoli sebacee. 27 Farmaci con un / coefficiente di partizione idrofila superiore lipofila (misurata come rapporto di concentrazione / acqua ottanolo) lasciare spazi acquosi più rapidamente e immettere i tessuti bersaglio ricche di lipidi. 29

tetraciclina

caratteristiche farmacologiche chiave

doxiciclina

minociclina

Lipofilia è creduto per migliorare l’accesso di minociclina nel bersaglio follicoli sebacee tramite penetrazione ghiandole sebacee. 29 Tuttavia, lipofilia permette anche minociclina di attraversare facilmente la barriera emato-encefalica, che potrebbe condurre a eventi avversi vestibolari acuti, in particolare con le formulazioni IR minociclina con un rapido accesso alla circolazione sistemica. 13 Il rilascio prolungato (ER) formulazione di minociclina provoca l’assorbimento e la distribuzione di si verificano più lentamente con un più basso Cmax e una minore esposizione cumulativa farmaco per un determinato periodo di tempo (cioè AUC). 5 Questo rallentamento di assorbimento e distribuzione può comportare una riduzione AEs vestibolari acute senza una riduzione dell’efficacia. 5, 13

Doxiciclina e minociclina sono a basso peso molecolare 30 e farmaci altamente solubile e permeabile, 19 con minociclina esibendo una maggiore permeabilità a causa di una maggiore lipofilia. 29 tetraciclina è anche un farmaco a basso peso molecolare, 30, ma è molto meno permeabile, 19 che è il motivo per alimentare inibisce tetraciclina in misura maggiore di quanto non doxiciclina (22%) o minociclina (12%). 28

Queste differenze farmacocinetiche tra tetracicline, doxiciclina, minociclina e hanno il potenziale per influenzare la loro efficacia relativa e la tollerabilità. In una di nove settimane, a gruppi paralleli, studio comparativo, 60 pazienti adulti con acne P. acnes conta 10.000 formanti colonia unità / cm 2 ha ricevuto minociclina IR 200 mg / d, doxiciclina 200 mg / die, o tetraciclina 1.000 mg / die per sei settimane. 28

P. acnes i conteggi sono stati misurati al basale, dopo sei settimane, e per tre settimane supplementari dopo il trattamento è stato interrotto. Minociclina 200mg IR è stato associato ad una maggiore riduzione di dieci volte in P. acnes livelli a Settimana 6 confrontati con doxiciclina o tetraciclina. Dopo l’interruzione del trattamento (Settimana 9), P. acnes i livelli sono rimasti inferiori nei pazienti trattati con Minociclina IR rispetto a quelli trattati sia con doxiciclina o tetraciclina.

Gli studi dose-risposta

importanti differenze tra minociclina ER e IR rispetto al AUC e la Cmax può essere visualizzato con grande efficacia usando un’analisi box-plot, in cui il bordo superiore della scatola rappresenta il valore di un parametro farmacocinetico per il 75 ° percentile, il bordo inferiore del 25 ° percentile, e la linea mediana della scatola la mediana di una popolazione . La casella risultante dà la gamma per il 75 per cento della popolazione in studio. Le barre sopra e sotto la scatola rappresentano i valori massimi e minimi non più di 1,5 volte la gamma all’interno della scatola. I valori anomali includono pazienti con farmacocinetiche I valori superiori a 1,5 volte sopra o sotto il limite superiore o inferiore del campo INTRABOX ma inferiore a volte triplici quella distanza. outlier estremi hanno valori triplice di sopra o al di sotto del range all’interno della trama scatola.

Giorno analisi 6 box-plot delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax ) Con minociclina IR e formulazioni ER (vedi spiegazione dettagliata nel manoscritto); IR = immediato rilascio; ER = a rilascio prolungato

La figura 2 è un display box-plot dello stato stazionario AUC nel corso di un periodo di 24 ore. ER minociclina ha mostrato una piccola scatola rispetto alla formulazione IR. 41 La formulazione IR aveva uno (3,7%) outlier estremi per un elevato assorbimento; questo tema era la stessa persona che era anche un valore erratico estremo per Cmax con la formulazione IR e aveva anche il secondo più alto AUC con ER minociclina. Il soggetto con l’AUC più basso con minociclina IR ha avuto anche il valore AUC più basso con la formulazione ER. La correlazione di Spearman era ancora significativa (P 0,001), indicando un elevato grado di concordanza tra AUC e ER e formulazioni IR.

Giorno analisi 6 box-plot di area sotto la curva (AUC) con minociclina IR e formulazioni ER (vedi spiegazione dettagliata nel manoscritto); IR = immediato rilascio; ER = a rilascio prolungato

la tmax per minociclina ER era 3,52 ore a stomaco pieno e 3,69 ore in condizioni di digiuno. Cmax era 1.85g / ml a stomaco pieno e 1.84g / ml in condizioni di digiuno. Questi dati suggeriscono che l’assunzione di cibo ha poco effetto sull’assorbimento di minociclina ER (1% di diminuzione di assorbimento in condizioni alimentate) (Figura 3). Al contrario, c’è stata una riduzione di 11 per cento di assorbimento minociclina IR e una riduzione del 24 per cento in assorbimento doxiciclina dopo un pasto. L’AUC di minociclina ER era 38.4g / MLH a stomaco pieno e 39.1g / MLH in condizioni di digiuno. Emivita terminale a stomaco pieno e digiuno erano 16,6 e 16,3 ore, rispettivamente, per la minociclina ER. 42

Effetti del cibo sull’assorbimento gastrointestinale e per cento di riduzione delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax ) Dopo singole dosi di minociclina ER, minociclina IR, e doxiciclina (vedi spiegazione dettagliata nel manoscritto); IG = gastrointestinale; ER = rilascio prolungato; IR = a rilascio immediato .

Eventi avversi sono stati: cefalea (n = 5), vertigini (n = 1), sonnolenza (n = 1), sincope (n = 1), vertigini (n = 1) con minociclina ER. Questi risultati suggeriscono che il cibo ha un impatto minore sul l’assorbimento e la tollerabilità di minociclina ER che su minociclina IR.

Non vi era alcuna differenza tra le due formulazioni minociclina rispetto a eventi avversi generali (ad esempio mal di testa, malessere) o GI AES. Tuttavia, gli eventi avversi vestibolari (per esempio vertigini, vertigini, visione offuscata) erano significativamente meno frequenti con ER minociclina (P = 0,0003). In tutto, cinque eventi avversi vestibolari sono stati riportati con minociclina ER e 27 sono stati riportati con minociclina IR. 43

In uno studio dose-ranging di Fase II, 14 233 pazienti di età compresa dai 12 ai 30 anni con acne vulgaris sono stati randomizzati a ricevere le compresse minociclina ER 1, 2, o 3 mg / kg o placebo una volta al giorno per 12 settimane. L’efficacia di minociclina ER è stata positiva in tutti i gruppi di dosaggio ponderati. riduzioni percentuali nelle lesioni infiammatorie sono stati 56,8 per cento nel 1 mg / kg, 49,3 per cento nel 2mg / kg e 46,6 per cento nel 3 mg / kg. La differenza tra minociclina ER 1 mg / kg e placebo è risultata significativa alla settimana 12 (P = 0,015 vs placebo). Il verificarsi complessiva di ogni AE è stata simile in pazienti nel / gruppo 1mg kg (53%) e (56%) gruppi di 2mg / kg e leggermente superiore nel / kg 3 mg (65%). L’incidenza di eventi avversi acuti vestibolari è aumentata con la dose da 10,2 per cento nel 1 mg / kg al 16,4 per cento nel gruppo placebo, il 23,7 per cento nel 2mg / kg e 28,3 per cento nel 3 mg / kg. Avversi che portano alla sospensione del trattamento sono stati riportati meno frequentemente nel 1mg / kg (n = 4) rispetto al 2mg / kg (n = 7) o gruppi 3mg / kg (n = 14). Questi risultati hanno indicato che l’efficacia, definita come riduzione delle lesioni infiammatorie, è risultata simile tra le varie gamme di dosaggio, ma che l’uso di una dose più bassa in base al peso corporeo portato a un minor numero di eventi avversi vestibolari acuti.

Conclusione

Ringraziamenti

Jeffrey Coleman, MA, e Robert Gatley, MD, di completo Healthcare Communications, Chadds Ford, Pennsylvania, a condizione che il supporto editoriale per questo manoscritto, con il finanziamento Medicis, La Dermatologia Company, Scottsdale, Arizona.

Riferimenti

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