Sindrome di Peutz-Jeghers – GeneReviews® …

Sindrome di Peutz-Jeghers - GeneReviews® ...

Sommario

Caratteristiche cliniche.

Diagnosi / test.

Gestione.

Trattamento delle manifestazioni: sorveglianza endoscopica di routine con polipectomia diminuisce la frequenza di laparotomia d’urgenza e la perdita intestinale derivante da intussuscezione. Diagnosi e gestione di polipi del piccolo intestino è impegnativo. Nuovi progressi nella diagnostica per immagini del piccolo intestino includono il video capsula endoscopica, CT enterografia, e MR enterografia. enteroscopia Balloon-assistita consente di rimuovere in profondità polipi del piccolo intestino. Di tanto in tanto enteroscopy intraoperatoria e enterotomia è necessario per la rimozione di grandi polipi del piccolo intestino distale. Intussuscezione e neoplasie devono essere trattati in modo standard.

Prevenzione delle manifestazioni principali: Sebbene non specificatamente studiato nei soggetti con PJS, quanto segue potrebbe essere considerato sulla base della storia di famiglia o di altri fattori clinici: mastectomia profilattica per gestire ad alto rischio per il cancro al seno e isterectomia profilattico e annessiectomia bilaterale dopo l’età di 35 anni o dopo cuscinetto bambino è stato completato per evitare malignità ginecologica.

Consulenza genetica.

Diagnosi

I risultati suggestive

La sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) dovrebbe essere sospettata in individui con il seguente:

Due o più PJS tipo polipi intestinali

Ginecomastia nei maschi a causa di tumori ai testicoli cellule di Sertoli estrogeno-produzione

Storia di intussuscezione, soprattutto in un bambino o un giovane adulto

Nota: Gli individui con PJS sviluppano anche molti altri polipi; polipi mostrano cambiamenti adenomatosi spesso sorgono nel colon e possono causare confusione con poliposi adenomatosa familiare. L’istologia dei polipi PJS gastrici può essere simile a polipi iperplastici gastrici, evidenziando così l’importanza di un patologo gastrointestinale nel rivedere polipi istologia.

Stabilire la diagnosi

Due o più istologicamente confermata PJS tipo polipi amartomatosi

Qualsiasi numero di PJS tipo polipi rilevato in un individuo che ha una storia familiare di PJS in almeno un parente stretto

Caratteristico pigmentazione mucocutanea in un individuo che ha una storia familiare di PJS in almeno un parente stretto

Qualsiasi numero di PJS tipo polipi in un individuo che ha anche caratteristica pigmentazione mucocutanea

approcci test molecolari possono includere test singolo gene. uso di un pannello multi-gene. e più completotest genomico .

test genomico più completa (Ove disponibili) tra cui tutto il sequenziamento (WES) e tutto il sequenziamento del genoma (WGS) possono essere considerati se di serie di test singolo gene (e / o l’uso di un pannello multi-gene che include STK11 ) Non riesce a confermare una diagnosi in un individuo con caratteristiche di PJS. Tale test può fornire o suggerire una diagnosi non precedentemente considerate (ad esempio, la mutazione di un gene o di geni diversi che si traduce in una presentazione clinica simile). Per problemi da considerare nella interpretazione dei risultati dei test genomici, clicca qui.

Tabella 1.

Molecular Genetic Testing Utilizzato nella sindrome di Peutz-Jeghers

Vedere genetica molecolare per informazioni su varianti alleliche rilevati in questo gene.

Le analisi della sequenza rileva varianti che sono benigni, probabilmente benigna, di significato incerto, probabilmente patogeni, o patogeni. varianti patogeniche possono includere piccole intragenica delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e le varianti del sito di splicing; in genere, esone o intero gene delezioni / duplicazioni non vengono rilevati. Per problemi da considerare nella interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui.

Analisi delezione / duplicazione genica mirati rileva delezioni o duplicazioni intragenica. I metodi che possono essere utilizzati comprendono: PCR quantitativa. A lungo raggio PCR, legatura-dipendente multipla della sonda di amplificazione (MLPA), e un gene microarray -targeted progettato per rilevare delezioni o duplicazioni singolo-esone.

Caratteristiche cliniche

Descrizione clinica

Adenomi appaiono anche con aumento della prevalenza in tutto il tratto gastrointestinale.

pigmentazione mucocutanea. macule melanocitico (MM) sono raramente presenti alla nascita; diventano pronunciati nella maggior parte dei bambini prima del quinto anno, ma poi possono sbiadire nella pubertà e l’età adulta. I bambini spesso presentano con il blu scuro al marrone macule mucocutanee scure intorno alla bocca, gli occhi e le narici, nella zona perianale e sulla mucosa buccale. macule iperpigmentate sulle dita sono anche comuni. In una serie, il 94% degli individui con PJS aveva MM perianale, il 73% ha avuto MM che ha colpito le cifre, il 65% ha avuto MM sulla mucosa buccale, e il 21% aveva MM in altri siti [Utsunomiya et al 1975].

Istologicamente, aumento dei melanociti si osservano a livello della giunzione epidermico-cutanea, con un aumento di melanina nelle cellule basali. Nessun rischio tumore maligno è associata a MM.

tumori gonadici. Le femmine con PJS sono a rischio di tumori del midollo sesso ovarici con tubuli anulari (SCTATs) e tumori mucinosi delle ovaie e tube di Falloppio. I sintomi comprendono periodi irregolari o pesanti mestruali e, occasionalmente, pubertà precoce a causa di iperestrogenismo. SCTATs in PJS sono bilaterali piccoli tumori multifocali con calcificazioni focale e un corso di solito benigna [Young 2005]. Al contrario, SCTATs sporadici sono grandi, unilaterale e associato ad un rischio del 20% di malignità.

Malignità. Gli individui con PJS sono ad aumentato rischio per i tumori intestinali e extraintestinali.

Tavolo 2.

Rischio cumulativo di tumori nella sindrome di Peutz-Jeghers

SCTAT = tumore sex-spinale con tubuli anulari

Colon-retto e gastrici tumori possono derivare da adenomi che si trovano comunemente in individui con PJS. Un marcato aumento dell’incidenza del cancro dopo i 50 anni è notevole.

Il cancro al seno e tumori ovarici può verificarsi in età precoce nella sindrome di Peutz-Jeghers. Il rischio di cancro al seno nelle donne con PJS può avvicinarsi a quella delle donne che hanno una variante patogena in BRCA1 o BRCA2. Alcune famiglie con PJS riferiscono parenti con cancro al seno ad esordio precoce, suggerendo che alcuni membri della famiglia con una variante patogena possono a volte sviluppare al seno o altri tumori senza avere sintomi dei polipi amartomatosi.

Cancro cervicale. Adenoma malignum è un raro adenocarcinoma ben differenziato della cervice uterina. I sintomi di presentazione comprendono sanguinamento o, perdite vaginali acquoso mucoso. diagnosi istologica può essere difficile su piccoli campioni patologici. La sopravvivenza a cinque anni dopo l’intervento chirurgico è del 60% [Tsuda et al 2005].

Correlazioni genotipo-fenotipo

I dati sulla correlazione genotipo-fenotipo relative al STK11 varianti patogeniche sono in conflitto. Ulteriori analisi dei dati del Registro pool è necessaria per meglio caratterizzare le correlazioni genotipo-fenotipo e confermare i rischi di malignità.

penetranza

Fino ad oggi tutti gli individui segnalati con varianti patogeni STK11 hanno dimostrato manifestazioni cliniche.

Nomenclatura

I seguenti termini sono stati utilizzati anche per PJS:

La sindrome Polyp e macchie

Ereditato polipi amartomatosi in associazione con macule melanociti mucocutanee

lentigginosi Perioral (a volte usato impropriamente come sinonimo di PJS)

Prevalenza

PJS può verificarsi in qualsiasi gruppo razziale o etnica.

Geneticamente correlate (alleliche) Disturbi

Diagnosi differenziale

La tabella 3 riassume la diagnosi differenziale della sindrome di Peutz-Jeghers (PJS).

Inspiegabile poliposi misto amartomatosa. In uno studio su 49 persone non imparentate con inspiegabile poliposi misto amartomatosa, dolce et al [2005] stabilito che il 22% ha avuto diverse varianti patogeniche linea germinale.

Di 14 individui con juvenile-tipo poliposi: due avevano varianti patogeniche in ENG (Endoglina codifica), un gene associato con teleangectasia emorragica ereditaria; uno aveva una delezione emizigote che comprende PTEN e BMPR1A ; e uno aveva un SMAD4 variante patogena.

Di 23 individui con iperplastici / poliposi mista, due avevano PTEN varianti patogeniche.

Dei nove individui con un poliposi amartomatosa sconosciuta, varianti patogeniche sono stati visti in STK11 (4), BMPR1A (2), e SMAD4 (1).

Tabella 3.

Ereditario del cancro Sindromi mostrando segni e sintomi che si sovrappongono con PJS

La diagnosi differenziale delle lesioni pigmentate orali include quanto segue:

Una reazione fissa da farmaci

Una variante normale, soprattutto negli afro-americani [Bishop et al 2004]

La diagnosi differenziale di alcuni tumori rari osservati in PJS comprende:

tumori del midollo sesso con tubuli anulari (SCTAT); Il 50% sono associati con la sindrome di Peutz-Jeghers; il resto può verificarsi come trovare un caso isolato.

Calcificazione Sertoli tumori dei testicoli e adenoma malignum della cervice nelle donne; questi possono anche verificarsi come trovare un caso isolato o in altri disturbi.

Gestione

Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l’estensione della malattia e la necessità di follow-up clinico in un individuo con diagnosi di sindrome di Peutz-Jeghers (PJS), sono consigliati i seguenti valutazioni iniziali:

endoscopia superiore più esame dell’intestino piccolo (MR enterografia o capsula endoscopica wireless) a partire dall’età di otto anni o quando si verificano i sintomi

All’inizio colonscopia all’età di otto anni

Nelle donne, ginecologici e della mammella esami e (dopo 18 anni) MRI

Negli uomini, l’esame dei testicoli e l’ecografia testicolare, se clinicamente indicato

La consultazione con un genetista clinico e / o consulente genetico

Trattamento delle manifestazioni

Per diminuire le sequele di grandi polipi tra cui emorragie, anemia, ostruzione, e intussuscezione

Distali polipi del piccolo intestino che sono al di là della portata dei endoscopia convenzionale sono stati difficili da gestire. Fino a poco tempo, il bario contrasto serie superiore gastrointestinale con un piccolo intestino seguire è stato raccomandato. Tuttavia, i recenti progressi permettono una migliore diagnosi e l’eradicazione di polipi del piccolo intestino, spesso senza laparotomia e con una diminuzione della pressione di radiazione relativi alla sorveglianza frequente:

Il video capsula endoscopica (VCE) consente una migliore visualizzazione dei polipi del piccolo intestino di raggi X bario ed è consigliato come una procedura di sorveglianza di prima linea. Nei bambini, la capsula può essere implementato nel duodeno dopo endoscopia superiore [Parsi Burke 2004. Burke et al 2005. Mata et al 2005. Schulmann et al 2005]. Vedi nota.

intussuscezione devono essere trattati in un modo standard.

neoplasie devono essere trattati in un modo standard. Il trattamento conservativo dei tumori gonadici in maschi e femmine è appropriato.

Prevenzione delle manifestazioni primarie

Sebbene non specificatamente studiato in PJS, mastectomia profilattica può essere considerato per gestire l’aumento del rischio di cancro al seno in base alla storia familiare o di altri fattori clinici. isterectomia profilattico e annessiectomia bilaterale per evitare malignità ginecologico nelle donne può essere presa in considerazione. In alcuni disturbi con un alto rischio di malignità (ad esempio HNPCC), la prova sostiene questa strategia [Schmeler et al 2006].

Sorveglianza

Il programma di sorveglianza per i molteplici organi a rischio per il cancro è delineato nella Tabella 4. Nota: L’effetto di tale sorveglianza sulla morbilità e la mortalità non è stato valutato in studi controllati.

Tabella 4.

Screening e Linee guida di sorveglianza per la sindrome di Peutz-Jeghers

CPRM = risonanza magnetica colangiopancreatografica

Se i polipi significativi sono presenti al basale, ripetere superiore endoscopia / colonscopia ogni tre anni. Se non polipi significativi sono presenti al basale, ripetere all’età di 18 anni e poi ogni tre anni.

CT enterografia può essere utilizzato in alternativa. L’uso di MR enterografia permette per la sorveglianza simultanea per il cancro al pancreas.

Se pochi o nessun polipi al basale, ripetere all’età di 18 anni.

mammografia digitale se la risonanza magnetica non disponibile

Discutere mastectomia profilattica.

Discutere isterectomia profilattico e ovariectomia.

Agenti / Circostanze da evitare

La valutazione dei familiari a rischio

È opportuno valutare apparentemente asintomatici più anziani e più giovani parenti a rischio di un individuo affetto al fine di individuare il più presto possibile quelli che trarrebbero beneficio da inizio del trattamento e le misure preventive.

La diagnosi precoce e il trattamento;

Sorveglianza come indicato nella sorveglianza.

Se la variante patogena nella famiglia non è noto. è opportuno offrire:

valutazioni diagnostiche cliniche per identificare quei familiari che beneficeranno di un trattamento precoce;

Sorveglianza come delineato nella sorveglianza a tutti i parenti di primo grado anche se non soddisfano i criteri diagnostici.

Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di a rischio parenti per scopi di consulenza genetica.

Terapie sotto inchiesta

Cerca ClinicalTrials.gov per l’accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni. Nota: Non ci possono essere prove cliniche di questo disturbo.

Altro

Questi risultati suggeriscono che gli inibitori di mTOR sono un’opzione di indagare per la gestione di poliposi in PJS.

Consulenza genetica

Modalità di trasmissione

La sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) è ereditata come carattere autosomico dominante.

Rischio ai familiari

Raccomandazioni per la valutazione dei genitori di un probando con PJS e senza storia conosciuta famiglia di PJS sono:

Molecolare test genetici se un STK11 variante patogena è stata identificata nel probando;

L’esame della mucosa buccale e la pelle delle dita e la zona genitale per macule iperpigmentate; superiore e inferiore l’endoscopia gastrointestinale; mammografia; esame pelvico bimanuale e ecografia ovarica (femmine); e l’esame del testicolo (maschi).

Se la variante pathogenic trovato nel probando non può essere rilevato nel DNA dei leucociti di entrambi i genitori, le spiegazioni possibili includono mosaicismo germinale in un genitore [Hernan et al 2004] o di un de novo somatica / germinale variante patogena nel probando.

somatica mosaicismo è stato segnalato in quattro dei 300 individui analizzati utilizzando sequenziamento Sanger e MLPA. Due individui erano mosaico per le varianti a singolo nucleotide e due erano a mosaico per delezioni parziali. Nessuno di questi individui ha avuto una storia familiare di PJS; tuttavia, la figlia di uno di questi individui avevano caratteristiche cliniche di PJS ed è stato trovato per avere l’eliminazione (in una forma non-mosaico) identificato nel suo padre [McKay et al 2016].

La storia familiare di alcuni individui con diagnosi di PJS può sembrare negativo a causa del mancato riconoscimento della malattia in membri della famiglia o morte prematura del padre (e di altri parenti) prima della comparsa dei sintomi. Pertanto, una storia familiare apparentemente negativa non può essere confermata a meno che una valutazione clinica adeguata e / o test di genetica molecolare è stata effettuata sui genitori del probando.

Il rischio per i fratelli del probando dipende dallo stato genetico dei probandi genitori.

Se è interessato un genitore del probando. il rischio per i fratelli è del 50%.

Quando i genitori sono clinicamente inalterati. il rischio per i fratelli e sorelle di un probando sembra essere basso.

Se la STK11 variante patogena trovato nel probando non può essere rilevato nel DNA leucocitario di entrambi i genitori, il rischio per sibs è leggermente superiore a quella della popolazione generale a causa della possibilità di parentale mosaicismo germinale. Vedere I genitori di un probando .

Ogni bambino di un individuo con PJS ed un identificata STK11 variante patogena ha una probabilità del 50% di ereditare la STK11 variante. I bambini di rari individui che sono a mosaico per STK11 varianti sarebbero a rischio di ereditare un STK11 variante patogena.

Il rischio per la prole di un probando con una storia familiare negativa e non identificato STK11 variante patogena è sconosciuta.

Altri membri della famiglia. Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo stato di parenti di primo grado probanda ‘s: se un parente è influenzato ed è eterozigote per un STK11 variante patogena, oi suoi familiari sono a rischio.

Related Issues consulenza genetica

Vedere gestione, valutazione dei familiari a rischio di informazioni sulla valutazione a rischio parenti a fini di diagnosi precoce e trattamento.

Prove di familiari asintomatici a rischio. Se uno STK11 variante patogena è stata identificata in un membro della famiglia affetto, molecolare test genetici dei familiari a rischio per determinare la necessità di una sorveglianza clinica sia indicato proseguire (vedi valutazione dei familiari a rischio).

I genitori spesso vogliono conoscere lo stato genetica dei loro figli prima di iniziare lo screening al fine di evitare inutili procedure in un bambino che non ha ereditato la variante patogena. Particolare attenzione dovrebbe essere data alla formazione dei bambini e dei loro genitori prima di test genetici. Un piano dovrebbe essere stabilita per il modo in cui i risultati sono da attribuire ai genitori e ai loro figli.

Altri aspetti da considerare. Si raccomanda che i medici che ordinano PJS test genetici molecolari e gli individui che considerano in fase di test a comprendere i rischi, i benefici e le limitazioni dei test prima di inviare un campione ad un laboratorio. Si raccomanda rinvio ad un consulente genetico e / o di un centro in cui il test viene normalmente offerto.

Considerazioni in famiglie con un apparente de novo variante patogena. Quando nessuno dei genitori di un probando con una condizione autosomica dominante ha la variante patogena identificato nel evidenza probando o clinica del disturbo, la variante patogena è probabile de novo. Tuttavia, possibili spiegazioni non medici, tra cui la paternità alternativo o di maternità (ad esempio, con la riproduzione assistita) e l’adozione riservate potrebbero anche essere esplorati.

Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e la discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza. Allo stesso modo, le decisioni circa i test per determinare lo status genetico di a rischio i familiari asintomatici sono fatti meglio prima della gravidanza.

È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole e le opzioni di riproduzione) per i giovani adulti che sono affetti oa rischio.

DNA banking è il deposito di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di test e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e le malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione al settore bancario DNA di individui affetti.

Prenatale Test e diagnosi genetica preimpianto

Una volta che il STK11 variante patogena è stata identificata in un membro della famiglia affetto, test prenatale per una gravidanza a maggior rischio e la diagnosi genetica preimpianto sono possibili opzioni.

possono esistere differenze di prospettiva tra i professionisti medici e all’interno delle famiglie per quanto riguarda l’uso di test prenatale, in particolare se il test viene presa in considerazione ai fini della interruzione della gravidanza, piuttosto che la diagnosi precoce. Sebbene la maggior parte centri prenderebbero in considerazione decisioni su test prenatale per essere la scelta dei genitori, la discussione di questi temi è appropriato.

risorse

Collaborative Group delle Americhe su Inherited cancro colorettale (CGA)

Ereditario cancro del colon vuole fegato

Molecular Genetic Patogenesi

struttura del gene. La struttura del gene (NM_000455.4) comprende dieci esoni, nove dei quali tradotti. Per un riepilogo dettagliato dei geni e delle proteine ​​informazioni, vedere la tabella A. Gene .

varianti alleliche patogeni. Più di 300 STK11 varianti patogeniche sono stati segnalati in persone con sindrome di Peutz-Jeghers. Sono stati riportati tutti i tipi di varianti, da varianti missenso a whole-gene delezione. (Vedi tabella A. locus specifico e HGMD ).

prodotto del gene anormale. Nezu et al [1999], suggeriscono che truncating varianti con conseguente eliminazione di aminoacidi 1-310 abrogano l’attività chinasi di STK11. Tiainen et al [2002] ha dimostrato che l’espressione di mutato STK11 in cellule in coltura chinasi-carente prevalentemente visualizzata immunostaining nucleare, suggerendo aberrante trasduzione del segnale. Mehenni et al [1998] hanno discusso l’impatto potenziale che diverse varianti missenso possono avere sulla struttura delle proteine. Hemminki et al [1998] ha scoperto che le varianti senza senso predetto una proteina tronca e perdita di attività chinasi in tutti i 23 casi familiari e due casi simplex (cioè singola occorrenza in una famiglia) ha studiato. Più di recente, alcuni individui con PJS con varianti patogeni nella regione non catalitica C-terminale sono state identificate [Forcet et al 2005].

Cancro e tumori benigni

Riferimenti

Linee guida pubblicate / dichiarazioni di consenso

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Letture consigliate

Note Capitolo

Note Autore

Il dottor Amos tiene una borsa di studio della American Cancer Society investigare la genetica molecolare della sindrome di Peutz-Jeghers. Dr. McGarrity è un gastroenterologo che si specializza in parte nella diagnosi e nel trattamento della sindrome di Peutz-Jeghers. Il dottor Baker è un consulente genetico e genetista medico specializzato nel riconoscimento di ereditarie sindromi predisposizione al cancro.

Autore Storia

Christopher I Amos, PhD (2001-oggi)
Maria J Baker, PhD (2016-oggi)
Marsha L Frazier, PhD; University of Texas MD Anderson Cancer Center (2001-2016)
Thomas J McGarrity, MD (2001-oggi)
Chongjuan Wei, PhD; University of Texas MD Anderson Cancer Center (2001-2016)

Cronologia delle revisioni

19 maggio 2004 (ca) Revisione: consulenza genetica

11 luglio 2000 (ca) presentazione originale

Copyright © 1993-2016, University of Washington, Seattle. GeneReviews è un marchio registrato della University of Washington, Seattle. Tutti i diritti riservati.

Per domande relative autorizzazioni o se un uso specifico è consentito, contatto: ude.wu@tssamda.

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